Cristiano Ronaldo menjadi protagonis di laga ini dengan torehan tiga golnya, sedangkan dua gol lainnya dicetak oleh Bruno Fernandes dan Joao Palhinha.
Tuan rumah langsung mendapatkan hadiah penalti kala laga baru berjalan delapan menit setelah Sebastien Thill menjatuhkan Bernardo Silva di kotak terlarang.
Ronaldo, yang maju sebagai eksekutor, mengarah bola ke tengah dan berhasil mengecoh kiper Luksemburg Anthony Moris. Skor 1-0 untuk Portugal.
Tak lama berselang, Portugal kembali mendapat hadiah penalti saat aksi Ronaldo dihentikan paksa oleh Moris.
Ronaldo bisa menaklukkan Moris, tetapi tendangan harus diulang karena Pepe masuk ke kotak penalti lebih dulu sebelum wasit meniup peluit.
CR7 kembali sukses memasukkan bola di tendangan kedua untuk membawa Portugal unggul 2-0 pada menit-13.
Pada menit ke-17, Portugal semakin menjauh. Berawal dari umpan terobosan Bernardo Silva, bola diterima Bruno Fernandes yang langsung melepaskan tendangan mendatar ke sudut kanan gawang hingga tidak bisa dihalau Moris. Skor menjadi 3-0.
Setelah gol tersebut, skor tetap bertahan 3-0 untuk Portugal hingga turun minum.
Baca juga: Cristiano Ronaldo pecahkan rekor gol internasional
Baca juga: Portugal rebut puncak Grup A seusai hantam Azerbaijan
Selepas jeda, Ronaldo hampir saja mencetak gol ketiganya di laga ini pada menit ke-49.
Nuno Mendes melepas umpan dari sisi kiri yang disambar oleh Ronaldo. Namun, tendangan pemain berusia 36 tahun itu masih melebar tipis dari gawang Luksemburg.
Pada menit ke-68, Moris membuat penyelamatan gemilang untuk menepis sepakan akrobatik dari Ronaldo.
Semenit kemudian, gawang Moris kembali kebobolan lewat sundulan Joao Palhinha yang memanfaatkan sepak pojok Bruno Fernandes. Portugal unggul 4-0.
Ronaldo akhirnya bisa menorehkan trigol pada menit ke-87. Ruben Neves melepas umpan panjang dari lini tengah.
Ronaldo yang bisa lolos dari jebakan offside sukses menyundul yang tidak bisa dihalau Moris. Portugal memimpin 5-0.
Skor tersebut bertahan hingga pertandingan berakhir.
Kemenangan ini mengantarkan skuat asuhan Fernando Santos berada di peringkat kedua Grup A dengan 16 poin dari enam laga, tertinggal satu poin dari Serbia yang sudah memainkan satu laga lebih banyak.
Sementara itu, Luksemburg duduk di urutan ketiga dengan enam poin.
Susunan Pemain:
Portugal (4-3-3): Rui Patricio; Joao Cancelo, Pepe, Ruben Dias, Nuno Mendes; Joao Palhinha (Ruben Neves 73'), Joao Moutinho (Joao Mario 65'), Bruno Fernandes (Goncalo Guedes 80'); Cristiano Ronaldo, Andre Silva (Rafael Leao 73'), Bernardo Silva (Matheus Luiz 80').
Luksemburg (4-5-1): Anthony Moris; Laurent Jans, Maxime Chanot, Dirk Carlson, Michael Pinto (Edvin Muratovic 87'); Danel Sinani (Eric Veiga 87'), Christopher Martins, Leandro Barreiro, Olivier Thill (Yvandro Borges Sanches 46'); Gedson Rodrigues, Sebastien Thill (Maurice Deville 46').