Wawrinka yang dua kali menjadi perempat-finalis Wimbledon itu menyerah 5-7, 6-3, 6-4, 4-6, 6-8 kepada lawannya yang asal Amerika Serikat yang menjadi atlet paling tinggi dalam tenis dan berselisih 13 tahun lebih muda dari Wawrinka.
Opelka melepaskan 23 servis as dan 59 pukulan winner untuk melenggang ke babak berikutnya guna menghadapi pemenang pertandingan runner up edisi 2016 Milos Raonic dari Kanada dan Robin Haase dari Belanda.
Baca juga: Murray dan Serena intip calon lawan
Opelka lolos ke babak ketiga sebuah turnamen Grand Slam yang untuk pertama kalinya dia capai dengan tidak pernah menang dalam pertandingan di lapangan rumput selama karirnya sebelum berlaga di Wimbledon.
Wawrinka mendapatkan sambutan hangat penonton setelah memeluk hangat hakim garis menyusul tabrakan tidak sengaja dengan dia ketika Wawrinka berlari kencang untuk ancang-ancang melepaskan backhand.
"Saya agak terlalu jauh saat mengembalikan serve. Saya kira saya menabraknya, jadinya saya yakin dia kesakitan dan tidak senang, oleh karena itu saya hadiahkan pelukan kecil," kata petenis Swiss itu seperti dikutip AFP.
Baca juga: Sharapova dan Muguruza tersingkir, Kvitova sukses melaju