Setelah pertemuan pertama kalinya dengan Holger Rune dari Denmark dan Tallon Griekspoor dari Belanda, Djokovic menghadapi pemain berpengalaman Nishikori, yang menjadi runner-up US Open 2014 setelah mengalahkan petenis Serbia itu untuk melaju ke final tahun itu.
Sejak saat itu persaingan hanya berlangsung satu arah dengan Djokovic menyapu 17 pertandingan beruntun melawan petenis Jepang itu, yang kini meningkatkan catatan head-to-headnya menjadi 18-2.
Namun setelah Nishikori menang 6-2 6-0 di perempat final di tangan petenis nomor satu dunia tersebut di Olimpiade Tokyo, petenis berusia 31 tahun itu membuat Djokovic kewalahan untuk mendapatkan kemenangannya.
Baca juga: Djokovic melaju ke babak ketiga US Open untuk bertemu Nishikori
"Sejauh ini pertandingan terberat di turnamen bagi saya," kata Djokovic, dikutip dari Reuters.
"Dua putaran pembukaan jelas terasa baik, bermain bagus. Tapi kecepatan bola dan kecepatan tenis Nishikori hari ini lebih tinggi dari lawan pada dua putaran pembuka saya."
Biasa tampil pada malam hari di bawah lampu Stadion Arthur Ashe, Djokovic yang kali ini tampil siang hari tampak gelisah dengan kondisi terik matahari.
Untuk pertama kalinya pada pekan ini penonton, yang pada pertandingan sebelumnya menyemangati lawan-lawan Djokovic, kini menghujani pemburu sejarah itu dengan sorakan.
Baca juga: Naomi Osaka berencana rehat dari tenis setelah kalah di US Open
Sementara Djokovic tidak membutuhkan teriakan penonton untuk melewati pertandingan pembuka, dia menyadari bahwa jalannya semakin sulit dan pada titik tertentu akan membutuhkan energi dari penonton yang dapat membawanya melewati masa sulit.
"Arthur Ashe adalah tempat di mana Anda mendapatkan energi," kata Djokovic.
"Di situlah Anda merasakan atmosfer elektrik seperti ini, terutama dalam pertandingan seperti ini yang ditentukan dalam beberapa poin."
"Ya, penonton terlibat. Suara mereka keras. Itu bagus. Saya bersemangat dengan itu."
Satu set pembuka yang ketat direbut oleh Nishikori dalam tiebreak sebelum Djokovic mulai menyelesaikan pertandingan, mematahkan servis petenis Jepang itu dua kali pada set kedua dalam perjalanannya untuk menyamakan kedudukan dengan masing-masing satu set.
Dalam upaya lainnya, unggulan teratas itu mengambil break yang menentukan di kuarter ketiga untuk memimpin 5-3, kemudian menahan servis untuk memimpin 2-1.
Memimpin dalam pertandingan, Djokovic tidak membiarkan Nishikori untuk bangkit, menyerbu melalui empat gim terakhir dari set keempat untuk menutup pertandingan.
Djokovic kini menunggu pemenang pertandingan antara petenis wildcard AS Jenson Brooksby dan Aslan Karatsev dari Rusia.
Baca juga: Tsitsipas kalah dari petenis remaja Alcaraz di US Open
Baca juga: Murray "hilang respek" untuk Tsitsipas karena mengulur pertandingan